LSD syntetiserades första gången av den schweiziske kemisten Albert Hofmann 1938 från lyserginsyra med hjälp av spannmålssvamp i försöket att utveckla ett nytt analeptikum. Hofmann upptäckte dess ökända effekter efter att han oavsiktligt absorberat en relativt stor mängd genom sin hud. Därefter väckte LSD ett exceptionellt intresse för psykiatri på 1950-talet och början av 1960-talet, och Sandoz distribuerade det till forskare i ett försök att hitta en säljbar användning.
LSD-assisterad psykoterapi utövades på 1950- och 1960-talen av psykiatriker med lovande resultat vid behandling av tillstånd som alkoholism. LSD och andra psykedelika fortsatte att bli synonyma med motkulturrörelsen som ledde till att LSD sågs som ett hot mot den amerikanska administrationen, och den efterföljande klassificeringen som en schema I-substans 1968.
